(Nghiên cứu) Sự gia tăng tần số co giật ở bệnh nhân giảm dần phenobarbital (Gardenal)- Cần tới 6 tháng để hết hội chứng cai thuốc

1. Tóm lược
Trường hợp này là báo cáo đầu tiên về một bệnh nhân có cơn co giật khi ngừng sử dụng phenobarbital (PB), bệnh nhân đã không có cơn động kinh trong ba năm sau phẫu thuật thùy thái dương. Bệnh nhân đã được dùng PB trong 14 năm và bắt đầu quá trình giảm PB sau phẫu thuật.
Khi PB là 60 mg / ngày, một thuốc chống động kinh khác là lamotrigine (LTG) đã được bắt đầu. Tuy nhiên, cơn động kinh phức tạp  xảy ra khi bệnh nhân dùng PB 60 mg / ngày, cùng với LTG 25 mg / ngày.
PB sau đó tăng trở lại đến 90 mg / ngày và dùng 1 thuốc chống động kinh là levetiracetam (LEV).
Co giật xuất hiện khi bệnh nhân dùng PB 30 mg / ngày, LEV 750 mg BID và tiếp tục trong ba tuần sau khi PB đã được ngừng lại Bệnh nhân phải dùng LEV 1000 mg BID.
Trong sáu tháng sau, tần số hiện tượng thoáng qua (hiện tượng trước khi có cơn động kinh) của cô vẫn còn cao so với trước khi giảm thuốc. Cô đã được theo dõi tiếp 24 tháng sau khi ngừng PB. Trong tám tháng, tần số hiện tượng thoáng qua của cô trở về đường cơ sở của mình. Theo nghiên cứu trên động vật, các cơn co giật do giảm PB và gia tăng tần số hiện tượng thoáng qua ở bệnh nhân này có thể được giải thích là do thay đổi nồng độ của các tiểu đơn vị thụ GABAA.

2. Giới thiệu
Bởi vì sự gia tăng nguy cơ gãy xương, loãng xương khi kết hợp với phenobarbital dài hạn (PB) chúng tôi quyết định từ từ giảm PB sau khi 1 bệnh nhân đã không còn cơn co giật trong ba năm. Cô cũng là người đã được phẫu thuật thùy thái dương.
Một nghiên cứu trước đây đã báo cáo một sự gia tăng tần số co giật ở bệnh nhân giảm dần PB hoặc primidone, trong khi ổn định về một loại thuốc chống động kinh (AED). Báo cáo của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên trong một bệnh nhân đã hết co giật trong nhiều năm trước khi bắt đầu giảm PB và cô đã có cơn động kinh sau khi PB ngưng sử dụng.
Hội chứng cai PB ở loài gặm nhấm đã gắn liền với sự sụt giảm về số lượng các thụ thể GABA A (GABAAR). Có sự giảm 45% mức protein tiểu đơn vị α1 của GABAAR trong toàn bộ hippocampus của chuột thí nghiệm khi đã tiếp xúc với PB cho 30 ngày. Phát hiện này cho thấy sử dụng PB mãn tính tạo ra những thay đổi trong GABAAR và rằng sự thay đổi các tiểu đơn vị GABAAR tương quan với sự hiện diện hội chứng cai PB.

Về phía bệnh nhân nghiên cứu
Đây là 1 bệnh nhân nữ, 51 tuổi,  không có cơn trong ba năm sau khi loại bỏ một -u mạch hang của thùy thái dương trước bên phải của cô, bệnh nhân được dùng PB trong 11 năm trước khi phẫu thuật và được duy trì trên PB 150 mg / ngày trong 3 năm sau khi phẫu thuật .
Chúng tôi quyết định giảm PB và thay thế nó bằng một thuốc chống co giật không liên quan đến các rủi ro trên. Bệnh nhân ghi lại nhật ký về những dấu hiệu thoáng qua và các cơn co giật một thời gian dài.
Chúng tôi quyết định giảm dần PB từ 150 mg / ngày đến 60 mg / ngày trước khi bắt đầu dùng thuốc động kinh khác LTG. Cứ 3 tuần 1 đợt giảm liều, liều PB được giảm 30 mg/ 1 đợt. Trong 16 tuần trước khi bắt đầu giảm PB, bệnh nhân trung bình có hai hiện tượng thoáng qua mỗi tháng, đó là "mức cơ sở" mà cô đã duy trì trong các năm trước, nhưng cô vẫn chưa bị co giật.
Khi bệnh nhân đã giảm dần PB đến 60 mg / ngày, chuẩn độ LTG đã được bắt đầu. LTG đã tăng lên 25 mg mỗi tuần cho đến khi một liều 100 mg BID đã đạt được. Tuy nhiên, khi liều bệnh nhân đạt của PB 60 mg / ngày và LTG 25 mg BID, cơn động kinh cục bộ phức tạp xảy ra. Vào thời điểm đó, người ta không biết liệu các cơn động kinh co giật là do hội chứng cai PB  hay phục hồi các cơn động kinh cục bộ phức tạp của cô. Mức PB trong máu của cô là 7 mg / ml khi các cơn động kinh bắt đầu. Bởi vì sự hiện diện của cơn động kinh, liều PB của cô đã tăng trở lại đến 90 mg / ngày, một liều mà giữ bệnh nhân không bị các cơn động kinh. Chuyển đổi để LTG cuối cùng thất bại vì bị phát ban.
Năm tuần sau khi LTG được ngừng lại, dùng levetiracetam (LEV) đã được bắt đầu. Bệnh nhân dùng PB 90 mg / ngày, và LEV đã tăng lên 125 mg cho năm ngày một cho đến một liều 500 mg BID, đã ngăn được cơn động kinh. Bệnh nhân trung bình khoảng một hiện tượng thoáng qua mỗi tuần.
Sau khi bệnh nhân đạt LEV 500 mg BID, việc giảm PB được thực hiện lần thứ hai với một tốc độ chậm hơn. PB được giảm 15 mg mỗi ba tuần, bằng một nửa tỷ lệ giảm PB trước đây.
Tại một liều PB 45 mg / ngày và LEV 500 mg BID, tần số của hiện tượng thoáng qua tăng lên. LEV đã tăng từ 500 mg đến 750 mg BID.  
Động kinh cục bộ phức tạp bắt đầu khi bệnh nhân được dùng PB 30 mg / ngày và LEV 750 mg BID. Bởi vì các cơn co giật, LEV đã tăng thêm đến 1000 mg BID. Khi bệnh nhân đã được dùng PB 15 mg / ngày và LEV 1000 mg BID, bốn cơn co giật xảy ra trong khoảng thời gian ba tuần. Cô đã có thêm bốn cơn co giật trong tuần đầu tiên sau khi ngưng PB. Các cơn co giật kéo dài ba tuần sau khi ngưng thuốc và sau đó dừng lại. Bệnh nhân đã được duy trì trên LEV 1000 mg BID. Hiện vẫn chưa có cơn co giật trong 24 tháng tiếp theo.
Tần số của hiện tượng thoáng qua của bệnh nhân vẫn duy trì ở mức cơ sở của hai lần mỗi tháng trong sáu tháng sau cô ngừng dùng PB. Bệnh nhân trải qua mất ngủ và lo lắng trong khi giảm dần PB. Mất ngủ và tăng tần số hiện tượng thoáng qua là những dấu hiệu vật lý đầu tiên của hội chứng cai PB. Mất ngủ dịu đi ngay sau khi dừng hoàn toàn PB. Lo lắng đầu tiên xảy ra khi bệnh nhân giảm dần để PB 30 mg / ngày. Một số lo lắng vẫn duy trì giai đoạn sáu tháng sau khi dừng PB, khi có sự gia tăng về tần suất hiện tượng trước cơn. Bắt đầu từ bảy tháng sau khi ngừng PB, tần số hiện tượng thoáng qua của bà giảm về mức ban đầu của cô (2 hiện tượng aura mỗi tháng) và các triệu chứng lo lắng của cô được giải quyết.

Thảo luận
Tại một liều PB 90 mg / ngày, bệnh nhân có nồng độ trong huyết tương của PB 11 mg / ml, co giật xuất hiện khi mức PB là 5-8 mg / ml. Co giật không được kiểm soát bởi một trong hai loại thuốc kháng động kinh là LTG ở liều thấp hoặc LEV ở liều cao nhưng đã ngừng sau ba tuần ngừng PB. Mặc dù nó có thể là do các yếu tố khác như cắt bỏ không đầy đủ của mô bệnh học,.... Trong khi rất nhiều áp lực nội sinh và ngoại sinh như bệnh tật, những thay đổi nội tiết tố, căng thẳng, mệt mỏi và có thể gây co giật ở bệnh nhân động kinh.
Một nghiên cứu trước đây đã báo cáo hội chứng ngừng PB gây co giật ở bệnh nhân có cơn động kinh đã được nhanh chóng giảm dần khi giảm từ từ PB hoặc primidone, trong khi ổn định trên một thuốc chống động kinh khác AED. Tỷ lệ co giật là cao nhất khi mức PB trong máu ở mức khoảng 15-20 mg / ml. Các trường hợp hiện tại cho thấy co giật do cai thuốc có thể xảy ra trong vài tuần trước khi thuyên giảm.
Sau bảy tuần giảm PB trong sự hiện diện của LEV 1000 mg BID, tần số của hiện tượng Aura vẫn còn cao thêm sáu tháng trước khi trở về đường cơ sở. Một thời gian dài các triệu chứng cai nghiện đã được quan sát thấy trong việc giảm dần liều các loại thuốc thần kinh gây nghiện. Triệu chứng cai nghiện kéo dài từ giảm dần và ngưng benzodiazepines đã được báo cáo. Smith và Wesson quan sát thấy rằng các triệu chứng như lo âu, mất ngủ, và dị cảm, sau khi rút liều benzodiazepine thường mất 6-12 tháng để lắng xuống hoàn toàn. Ở bệnh nhân của chúng tôi, nó đã bảy tháng để đưa trạng thái của mình để trở về đường cơ sở.
Các cơn co giật kéo dài và "các cảm giác lạ" có thể được giải thích bởi sự thay đổi trong các tiểu đơn vị GABAAR và thời gian dài là cần thiết cho nó để trở lại trạng thái bình thường. Bệnh nhân khi rút khỏi sử dụng PB có thể được thực hiện nhưng phải được thực hiện từ từ. Mặc dù cơn co giật xuất hiện khi giảm liều, nhưng quá trình này có thể cuối cùng sẽ thành công.