NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ NGỪNG THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH (Thời điểm ngừng, cách ngừng thuốc, tái phát sau khi ngừng thuốc)

Các câu hỏi khi nào phải ngừng thuốc chống động kinh (AED) ở những bệnh nhân bị bệnh động kinh đã thuyên giảm vẫn còn gây nhiều tranh cãi và các bác sĩ tiếp tục vẫn bị chia rẽ trong ý kiến ​​của họ.
Ngừng dùng AED có lợi thế rõ ràng: Nó giúp loại bỏ các lo nghĩ về thuốc, sự gây quái thai và các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc; làm giảm gánh nặng tài chính; loại bỏ các nguy cơ tương tác thuốc; và mang tới một cảm giác hạnh phúc vì bệnh nhân thấy được chữa khỏi hoàn toàn.
Tuy nhiên, bên cạnh những lợi ích này cũng cần phải được lưu tâm với những rủi ro y tế và tác động từ xã hội tới người bệnh như mất đặc quyền lái xe, lòng tự trọng sau một cơn co giật tái phát và nguy cơ kết tủa động kinh thành động kinh kháng thuốc.
Do đó, xác định người có khả năng ngừng AED  và quyết định thời điểm tối ưu và tỷ lệ giảm AED  là rất quan trọng để đảm bảo một kết quả thành công.
Trong bài viết này, chúng tôi dự định để xem xét các tài liệu hiện nay về các khía cạnh sau đây:
(1) nguy cơ bị tái phát?
(2) các kết quả lâu dài của bệnh nhân có cơn co giật khi cố ngừng AED là gì
(3)những dự đoán các cơn động kinh tái phát khi ngừng AED là gì?
(4) thời gian lý tưởng và tỷ lệ giảm AED là gì?
(5) AED có thể được ngừng dùng sau phẫu thuật động kinh thành công không?
I. NGHIÊN CỨU VỀ NGUY CƠ TÁI PHÁT KHI NGỪNG THUỐC CHỐNG ĐK
Các loại hội chứng động kinh ảnh hưởng đến quyết định ngừng AED và kết quả sau khi ngừng thuốc. Một số hội chứng động kinh ở trẻ em như động kinh rolandic có thể ngừng AED một cách an toàn và thành công trong đa số các bệnh nhân. Khoảng ba phần tư tổng số bệnh nhân có hội chứng với tiên lượng trung gian và đó là những bệnh nhân rất khó để dự đoán kết quả chính xác .Đa số các cuộc thảo luận trong các phần sau được tập trung vào những bệnh nhân này.
Đã có nhiều nghiên cứu báo cáo tỷ lệ diễn biến của cơn động kinh sau khi ngừng AED ở những bệnh nhân bị động kinh mà cơn đã thuyên giảm. Trong đó có 3 nghiên cứu đã báo cáo nguy cơ bị tái phát giữa bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để giảm AED so bệnh nhân tiếp tục điều trị.

1. Nghiên cứu của MRC
Nghiên cứu ngẫu nhiên sớm nhất và lớn nhất là do Hội đồng Nghiên cứu Y khoa (MRC). Nhóm trong đó 1013 bệnh nhân bệnh bệnh đã được kiểm soát cho ít nhất 2 năm. Nhóm này được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục dùng thuốc hoặc ngừng AED với thời gian giảm dần thuốc kéo dài 6 tháng. [5] \
2 năm sau khi lựa chọn ngẫu nhiên, tỷ lệ tái phát là 22% trong nhóm tiếp tục điều trị so với 41% ở nhóm dừng điều trị thuốc.
Mặc dù có sự khác biệt về nguy cơ tái phát giữa hai nhóm và cao nhất là sau 9 tháng tuy nhiên tỷ lệ này đã trở thành tương đương nhau sau 2 năm theo dõi.
Nghiên cứu này có tính đại diện cao vì có 15% bệnh nhân chậm phát triển và 20% có một số dấu hiệu thần kinh. Các yếu tố chính liên quan tới tăng nguy cơ co giật tái phát là lịch sử của những người được chọn này là đã có cơn co giật .
Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng: Bệnh nhân kiểm soát được cơn > 5 năm là ít có khả năng có tái phát so với những người kiểm soát <2,5 năm .

2. Nghiên cứu của Specchio et al.
330 bệnh nhân mà bệnh đã được kiểm soát cho ít nhất 2 năm khi dùng đơn liệu  [6] Sau khi thảo luận về những rủi ro và lợi ích, 225 bệnh nhân đã lựa chọn cho ngưng sử dụng thuốc chống động kinh, trong khi 105 quyết định tiếp tục điều trị.
Thời gian theo dõi trung bình 48 tháng, 29 (28%) bệnh nhân tiếp tục điều trị bệnh có tái phát, so với 113 (50%) những người được vào chương trình ngừng thuốc. Nguy cơ bị tái phát cao hơn 2,9 lần đối với những bệnh nhân ngưng AED.

3. Nghiên cứu của Lossius et al.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên là những người kiểm soát bệnh ĐK cho> 2 năm và dùng đơn trị liệu, Số lượng ngừng AED (n = 79) và không-ngừng (n = 81). [7] Số bệnh nhân đã được theo dõi trong 12 tháng hoặc cho đến khi cơn co giật tái phát với một theo dõi mở trung bình 47 tháng.
Khi hết 12 tháng, tái phát đã được ghi nhận 15% của nhóm ngừng thuốc và 7% ở nhóm không ngừng thuốc. Trong theo dõi mở, tỷ lệ tái phát cơn ĐK là 27% sau khoảng 41 tháng ngừng thuốc. Tỷ lệ tái phát thấp hơn trong nghiên cứu này  liên quan đến các tiêu chí lựa chọn bệnh nhân chặt chẽ; bệnh nhân có khả năng cao về tái phát như những người bị động kinh vị thành niên  myoclonic, bệnh nhân với điện não bất thường (EEG)và những người chậm phát triển tâm thần đã được loại trừ.
Nghiên cứu này, mặc dù với số lượng nhỏ khi so sánh với các nghiên cứu của MRC, đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân được lựa chọn một cách cẩn thận tỉ lệ tái phát thấp nhất là 15% trong 1 năm.

Ngoài những nghiên cứu với các cá nhân bị bệnh ĐK một số phân tích meta, đánh giá có hệ thống và các thông số thực tế đã được công bố về chủ đề này.
Phân tích meta sớm nhất thực hiện bởi Berg và Shinnar vào năm 1992 trong đó bao gồm 25 nghiên cứu, báo cáo rằng :
Tỷ lệ tái phát sau 1 năm là 25% (CI 95%, 21-30) và 2 năm là 29% (CI 95%, 24- 34). [8]
Các yếu tố làm tăng nguy cơ tái phát là tuổi khởi phát bệnh động kinh là lớn tuổi, có nguyên nhân, có triệu chứng bất thường về EEG.
The American Academy of Neurology đã tham số thực tế trong năm 1996 với 17 nghiên cứu, báo cáo rằng tỷ lệ tái phát sau khi AED được ngưng là 31,2% đối với trẻ em và 39,4% ở người lớn (gộp chung, bình quân). [9]
Hai đánh giá lớn khác có hệ thống báo cáo rằng tỷ lệ bệnh nhân có tái phát trong hoặc sau khi AED dừng dao động từ 12% đến 66% (có nghĩa là 34%, 95% CI, 27-43). [3], [10]
Còn nghiên cứu với riêng trẻ em bị ĐK: Trong một thử nghiệm tiềm năng thực sự ngẫu nhiên việc giảm AED ở trẻ em bởi Peters et al., 161 trẻ em bị động kinh mới được chẩn đoán đã trở thành hết động kinh trong vòng 2 tháng khi điều trị thuốc và vẫn như vậy trong 6 tháng. Nhóm trẻ này được phân ra ngẫu nhiên để ngừng thuốc  (n = 78 ) hoặc tiếp tục điều trị thêm 6 tháng tiếp theo (n = 83). [11]
Sau  2 năm sau khi tiến hành chọn ngẫu nhiên, các nghiên cứu cho thấy việc giảm thuốc sớm có tỷ lệ tái phát 49%, so với 48% cho nhóm ngừng thuốc muộn. Những kết quả này cũng tương tự như các thử nghiệm tiềm năng khác ở trẻ em và chỉ ra một nguy cơ gấp đôi tái phát cơn động kinh ngay khi ngừng AED nhưng không có sự khác biệt sau 2 năm.
Nhìn chung, có thể kết luận rằng việc giảm AED làm tăng nguy cơ tái phát cơn động kinh gấp hai lần so với không giảm thuốc. Tỷ lệ này cũng có thể được giảm thiểu bằng cách lựa chọn cẩn thận bệnh nhân. Tuy nhiên, sau 2 năm ngừng AED, nguy cơ co giật tái phát ở những bệnh nhân đã ngừng AED dường như là giống như của những người tiếp tục điều trị AED. [5], [6]
Ngoại trừ trong một số các hội chứng động kinh ở trẻ em lành tính, nguy cơ tái phát sau khi ngừng AED ở trẻ em vẫn giống như ở người lớn. 12], [13]


II. MỨC ĐỘ CƠN SAU KHI NGỪNG THUỐC.
Câu hỏi quan trọng nhất liên quan đến việc  ngừng AED không phải là nguy cơ bị tái phát mà là mức độ cơn sau khi ngừng thuốc, liệu các cơn co giật sẽ được kiểm soát tốt như trước hay bệnh năng hơn và nguy cơ phát triển thành bệnh động kinh kháng thuốc.
Trong một thời gian dài theo dõi nghiên cứu ở trẻ em,  có 30% trẻ (trong số 260 trẻ em) phát triển bệnh động kinh khi ngừng dần AED . [14] Trong số này chỉ có 03 trẻ em (1%) phát triển thành bệnh động kinh kháng thuốc. Trong thời gian dài nghiên cứu sau đó của MRC (409 bệnh nhân) đã tái phát bệnh.
Nghiên cứu cho thấy rằng việc giảm và ngừng AED không dẫn tới phát triển bệnh động kinh.
Trái ngược với những kết quả này, trong một đánh giá có hệ thống liên quan đến 14 nghiên cứu, Schmidt và Löscher báo cáo rằng 19% (CI 95%, 15-24%) bệnh nhân có tái phát co giật khi giảm AED và đã không đạt được sự kiểm soát giữ nguyên như trước. [10] Tuy nhiên, nghiên cứu này là không dựa vào những nghiên cứu có hệ thống hoặc ngẫu nhiên. [10]
Tổng thể chỉ ra rằng nguy cơ phát triển thành động kinh kháng thuốc sau khi ngừng thuốc là rất nhỏ nhưng cần thận trọng ngừng thuốc trong một số nhóm nhạy cảm.

III. LỢI ÍCH VÀ RỦI RO KHI GIẢM AED
Một trong những lợi ích tiềm năng của khi ngừng thành công AED là cải thiện chất lượng cuộc sống tâm lý-xã hội của người bệnh. Tuy nhiên, điều này chưa được chứng minh rõ ràng.
Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên bởi Hessen et al., bệnh nhân khi trải qua quá trình ngừng AED đã được cải thiện trong một số chức năng bệnh học thần kinh. [16] cảm giá hạnh phúc hơn khi ngừng AED đã được báo cáo trong nhóm nghiên cứu của MRC. [4] lợi ích tiềm năng này cần phải được cân bằng với những tác dụng phụ liên quan với bệnh học thần kinh khi tái phát cơn động kinh. Nhìn chung có bằng chứng rằng các chức năng nhận thức của người bệnh đặc biệt sự đòi hỏi tập trung và phối hợp vận động nhanh có thể cải thiện sau khi ngừng AED.
Có rất ít thông tin về nguy cơ trạng thái động kinh và tử vong sau khi AED ngừng. Trong thử nghiệm của MRC, đã có hai ca tử vong liên quan đến động kinh, cả ở nhóm tiếp tục điều trị. Trong nghiên cứu dựa trên  1777 bệnh nhân được theo dõi 5-20 năm, 70% bệnh nhân ngưng AED. [17], [18], [19] Chỉ có bốn người chết (hai liên quan đến trạng thái động kinh và hai là cái chết đột ngột không rõ nguyên nhân trong bệnh động kinh) trong toàn bộ nhóm này và không ai trong số họ ngưng AED.
Dựa trên những bằng chứng đó cho thấy rủi ro tổng thể của trạng thái động kinh và tử vong liên quan đến quá trình ngừng AED là không đáng kể.


IV. KHI NÀO NGỪNG THUỐC VÀ TIẾN HÀNH THẾ NÀO ĐỂ NGỪNG DÙNG AED
Không có hướng dẫn rõ ràng về thời điểm tối ưu để rút AED.
Một hệ thống đánh giá Cochrane, trong đó bao gồm 7 nghiên cứu, đánh giá hiệu quả giữa ngừng sớm và muộn (<2 năm so với> 2 năm người bệnh đã kiểm soát động kinh) [20]
Trong 924 trẻ em được lựa chọn ngẫu nhiên, co giật ở nhóm đầu khi rút thuốc là 1,32 (95% CI, 1,02-1,70). Tương tự như vậy, trong các thử nghiệm ngẫu nhiên bởi Peters et al., rút AED sau 6 tháng tự do, cho thấy một nguy cơ tương đối cao việc co giật tái phát, đã chỉ ra rằng 6 tháng có lẽ là quá sớm để xem xét rút AED. [11]
Nhìn chung, 2 năm sau cơn cuối cùng dường như là khoảng thời gian hợp lý để  xem xét việc ngừng dùng AED ở trẻ em.
Nhưng với người lớn có thể cần thời gian dài hơn. Phần lớn các nghiên cứu đã sử dụng một thời gian biến đổi từ 2-5 năm không còn cơn trước khi xem xét ngừng thuốc AED. Trong nghiên cứu của MRC cũng như trong đánh giá có hệ thống khác, với một thời gian kiểm soát cơn <2,5 năm mà cố gắng ngừng dùng AED có liên quan với tăng nguy cơ co giật tái phát. Trong một đánh giá được công bố vào năm 2008, cho thấy 4 năm ngừng cơn là hợp lý để quyết định ngừng dùng AED. [21]
Một khi quyết định cho ngừng AED khi được thực hiện, thì câu hỏi tiếp theo là làm thế nào để ngừng.
Các nghiên cứu khác nhau được sử dụng các giao thức khác nhau và không có sự đồng thuận rõ ràng giữa các chuyên gia. Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên chỉ có 149 trẻ em được chọn ngẫu nhiên để giảm nhanh chóng trong 6 tuần (n = 81) hoặc giảm chậm hơn 9 tháng (n = 68). [22] Ở những bệnh nhân này, các loại thuốc đã được giảm dần theo tuần tự. Nguy cơ co giật tái phát là tương tự ở cả hai nhóm sau 1-5 năm. Một tỷ lệ tái phát cao hơn đã được ghi nhận trong 2 năm đầu tiên với bệnh nhân trong nhóm rút nhanh và trong 4 năm và 5 năm ở những bệnh nhân trong nhóm rút chậm.
Trong một nghiên cứu khác, không có sự khác biệt giữa tỷ lệ tái phát ở 57 trẻ em được chọn ngẫu nhiên để rút AED trong 1 tháng so với  trong 6 tháng. [23] Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ bao gồm một số ít bệnh nhân.
Hiện vẫn chưa có các nghiên cứu ở người lớn để đánh giá việc giảm AED. Dựa trên những số ít nghiên cứu, tổng quan trong hệ thống Cochrane vẫn chưa thể cung cấp bất kỳ kết luận đáng tin cậy. [24] Trong trường hợp không có cơ sở rõ ràng, quyết định giảm thuốc trong khoảng thời gian hơn 3-6 tháng là hợp lý.
Có một số dữ liệu liên quan đến giảm loại thuốc cụ thể và giảm một phần của thuốc. Một vài nghiên cứu đã báo cáo rằng sự rút carbamazepine có liên quan với giảm nguy cơ tái phát. [7], [25] Tuy nhiên, điều này điều này đòi hỏi phải nghiên cứu thêm.
Nhìn chung sau 2 - 3 năm sau cơn cuối cùng dường như là khoảng thời gian hợp lý để xem xét việc ngừng dùng AED và quyết định giảm thuốc trong khoảng thời gian hơn 3-6 tháng là hợp lý.
Cứ sau 4 tuần thì lại giảm liều với liều giảm như sau:
phenobarbitone 30 mg
phenytoin 50mg
carbamazepine 100mg
valproate 200mg
primidone 125mg

VI. TIÊN ĐOÁN DIỄN TIẾN BỆNH ĐỘNG KINH SAU KHI NGỪNG THUỐC
Về phân tích đa biến, các yếu tố sau đây tiên đoán các cơn động kinh có khả năng tái phát lại sau khi ngừng thuốc bao gồm: giới tính nữ, khám thần kinh không bình thường, tuổi phát bệnh <120 tháng và co giật khu trú.
Nguy cơ tái phát là 0 đối với những người không có yếu tố nguy cơ trong khi nó là 95% với tất cả những người có các yếu tố nguy cơ. [30]
Các nhóm nghiên cứu của MRC cũng đưa ra một chỉ số tiên lượng để xác định nguy cơ bị tái phát trong 1-2 năm bằng cách kết hợp các yếu tố sau: Tuổi 16 trở lên; sử dụng nhiều hơn một loại AED; xảy ra cơn co giật ngay cả sau khi bắt đầu điều trị; lịch sử có chủ yếu co giật cơn lớn; ; Điện não đồ bất thường. [31] Mặc dù tất cả các nghiên cứu cho thấy các yếu tố tiên lượng khác nhau, không có yếu tố hay mô hình có thể dự đoán chính xác nguy cơ bị tái phát của một bệnh nhân và do đó mỗi bệnh nhân cần được tư vấn trên cơ sở tình hình cụ thể để xác định nguy cơ có bị lại hay không.

VII. VỀ NGỪNG AED SAU PHẪU THUẬT THẦN KINH
Không phải dùng AED là một trong những mục tiêu chính của phẫu thuật bệnh động kinh. [32], [33] Đã có  công bố thử nghiệm ngẫu nhiên khi rút AED trong giai đoạn hậu phẫu.
Trong một hệ thống tổng quan , Schmidt et al., Xác định 6 nghiên cứu đề cập ngừng AED sau phẫu thuật bệnh động kinh. [34]
Những nghiên cứu này bao gồm 611 (khoảng: 57-210) nhóm không đồng nhất của các bệnh nhân trải qua các thủ tục phẫu thuật động kinh khác nhau cho bệnh lý khác nhau. Trong thời gian theo dõi trong khoảng 1-5 năm, cơn co giật tái phát ở 16-36% bệnh nhân.. [34], [35]
Những nghiên cứu đã phân tích tính khả thi và an toàn của rút AED trong 310 bệnh nhân ở giữa động kinh thùy thái dương với xơ cứng vùng đồi thị (MTLE-HS).[36]
Rút dần AED  áp dụng trong 258 bệnh nhân bắt đầu từ 3 tháng sau phẫu thuật ở những người đang điều trị đôi thuốc và 1 năm ở những người trên đơn trị liệu. Tất cả các bệnh nhân đã trải qua một qua trính rút chậm hơn 2 năm trong một quy trình giảm thuốc được xác định trước. Trung bình thời gian theo dõi là 8,0 ± 2,0 năm,tương ứng với 52% bệnh nhân khi đó ngừng dùng AED.
Co giật tái phát ở 64 bệnh nhân trong hoặc sau khi thu hồi AED, còn tới  90% số bệnh nhân kiểm soát động kinh dù ngừng hẳn AED.  [36], [37] Số liệu này cho thấy ngừng AED có thể an toàn trong khoảng một nửa (53%) số bệnh nhân sau Cắt thuỳ thái dương.
Kết quả là ít lạc quan hơn sau phẫu thuật ngoài thái dương nơi AED chỉ có thể được ngừng lại ở 25-27% bệnh nhân. [38], [39] Sự tái phát có  ở 40-52% bệnh nhân sau phẫu thuật.
Vì vậy rút AED cần phải được thận trọng hơn ở những bệnh nhân này. Trong nhóm này, bệnh nhân có thời gian dài bị bệnh động kinh, bất thường sau phẫu thuật EEG và những người có bệnh lý khuếch tán như chứng loạn sản và gliosis có nguy cơ tái phát cao hơn. [38], [39]

Tài liệu tham khảo
1. Schmidt D. AED discontinuation may be dangerous for seizure-free patients. J Neural Transm 2011;118:183-6.  
2. Beghi E. AED discontinuation may not be dangerous in seizure-free patients. J Neural Transm 2011;118:187-91.  
3. Specchio LM, Beghi E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drugs 2004;18:201-12.
4. Jacoby A, Johnson A, Chadwick D. Psychosocial outcomes of antiepileptic drug discontinuation. The Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Epilepsia 1992;33:1123-31.
   5. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Lancet 1991;337:1175-80.
6. Specchio LM, Tramacere L, La Neve A, Beghi E. Discontinuing antiepileptic drugs in patients who are seizure free on monotherapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:22-5.  
7. Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, Stavem K, Erikssen J, Gulbrandsen P, et al. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: A randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia 2008;49:455-63.  
8. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: A meta-analysis. Neurology 1994;44:601-8.  
9. Practice parameter: A guideline for discontinuing antiepileptic drugs in seizure-free patients - Summary statement. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1996;47:600-2.  
10. Schmidt D, Löscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: A review of current clinical experience. Acta Neurol Scand 2005;111:291-300.  
11. Peters AC, Brouwer OF, Geerts AT, Arts WF, Stroink H, van Donselaar CA. Randomized prospective study of early discontinuation of antiepileptic drugs in children with epilepsy. Neurology 1998;50:724-30.  
12. Verrotti A, Morresi S, Basciani F, Cutarella R, Morgese G, Chiarelli F. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children with partial epilepsy. Neurology 2000;55:1393-5.
13. Geerts AT, Niermeijer JM, Peters AC, Arts WF, Brouwer OF, Stroink H, et al. Four-year outcome after early withdrawal of antiepileptic drugs in childhood epilepsy. Neurology 2005;64:2136-8.
   14. Camfield P, Camfield C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy. Neurology 2005;64:973-5.  
15. Chadwick D, Taylor J, Johnson T. Outcomes after seizure recurrence in people with well-controlled epilepsy and the factors that influence it. The MRC Antiepileptic Drug Withdrawal Group. Epilepsia 1996;37:1043-50.  
16. Hessen E, Lossius MI, Reinvang I, Gjerstad L. Slight improvement in mood and irritability after antiepileptic drug withdrawal: A controlled study in patients on monotherapy. Epilepsy Behav 2007;10:449-55.
17. Callenbach PM, Westendorp RG, Geerts AT, Arts WF, Peeters EA, van Donselaar CA, et al. Mortality risk in children with epilepsy: The Dutch study of epilepsy in childhood. Pediatrics 2001;107:1259-63.  
18. Camfield CS, Camfield PR, Veugelers PJ. Death in children with epilepsy: A population-based study. Lancet 2002;359:1891-5.
19. Shinnar S, O′Dell C, Berg AT. Mortality following a first unprovoked seizure in children: A prospective study. Neurology 2005;64:880-2.
20. Sirven JI, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev 2001;3:CD001902.
21. Camfield P, Camfield C. When is it safe to discontinue AED treatment? Epilepsia 2008;49 Suppl 9:25-8.  
22. Tennison M, Greenwood R, Lewis D, Thorn M. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy. A comparison of a six-week and a nine-month taper period. N Engl J Med 1994;330:1407-10.    
23. Serra JG, Montenegro MA, Guerreiro MM. Antiepileptic drug withdrawal in childhood: Does the duration of tapering off matter for seizure recurrence? J Child Neurol 2005;20:624-6.  
24. Ranganathan LN, Ramaratnam S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database Syst Rev 2006 ;2:CD005003.
25. Chadwick D. Does withdrawal of different antiepileptic drugs have different effects on seizure recurrence? Further results from the MRC Antiepileptic Drug Withdrawal Study. Brain 1999;122 (Pt 3):441-8.  
26. Shinnar S, Berg AT, Moshé SL, Kang H, O′Dell C, Alemany M, et al. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy: A prospective study. Ann Neurol 1994;35:534-45.  
27. Andersson T, Braathen G, Persson A, Theorell K. A comparison between one and three years of treatment in uncomplicated childhood epilepsy: A prospective study. II. The EEG as predictor of outcome after withdrawal of treatment. Epilepsia 1997;38:225-32.  
28. Cardoso TA, Coan AC, Kobayashi E, Guerreiro CA, Li LM, Cendes F. Hippocampal abnormalities and seizure recurrence after antiepileptic drug withdrawal. Neurology 2006;67:134-6.  
29. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly people. BMJ 2005;331:1317-22.  
30. Dooley J, Gordon K, Camfield P, Camfield C, Smith E. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children free of seizures for 1 year: A prospective study. Neurology 1996;46:969-74.
 
31. Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. BMJ 1993;306:1374-8.  
32. Taylor DC, McMacKin D, Staunton H, Delanty N, Phillips J. Patients′ aims for epilepsy surgery: Desires beyond seizure freedom. Epilepsia 2001;42:629-33.  
33. Wilson SJ, Saling MM, Kincade P, Bladin PF. Patient expectations of temporal lobe surgery. Epilepsia 1998;39:167-74.  
34. Schmidt D, Baumgartner C, Löscher W. Seizure recurrence after planned discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients after epilepsy surgery: A review of current clinical experience. Epilepsia 2004;45:179-86.
35. Berg AT. Stopping antiepileptic drugs after successful surgery: What do we know? And what do we still need to learn? Epilepsia 2004;45:101-2.  
36. Rathore C, Panda S, Sarma PS, Radhakrishnan K. How safe is it to withdraw antiepileptic drugs following successful surgery for mesial temporal lobe epilepsy? Epilepsia 2011;52:627-35.  
37. Rathore C, Sarma SP, Radhakrishnan K. Prognostic importance of serial postoperative EEGs after anterior temporal lobectomy. Neurology 2011;76:1925-31.  
   38. Park KI, Lee SK, Chu K, Jung KH, Bae EK, Kim JS, et al. Withdrawal of antiepileptic drugs after neocortical epilepsy surgery. Ann Neurol 2010;67:230-8.  
   39. Menon R, Rathore C, Sarma SP, Radhakrishnan K. Feasibility of antiepileptic drug withdrawal following extratemporal resective epilepsy surgery. Neurology 2012;79:770-6.